Ngô Khánh Thụy là một thành viên trọng yếu trong Ban chấp hành trung ương của Đảng Hành động Nhân dân, sau này trở thành phó chủ tịch của ban. Ngô Khánh Thụy chiến thắng tại khu vực Kreta Ayer trong tổng tuyển cử năm 1959, đắc cử làm nghị viên của Hội nghị lập pháp,[10] và tham gia chính phủ của Thủ tướng Lý Quang Diệu trong vai trò Bộ trưởng Tài chính. Khi có dự đoán về thâm hụt ngân sách 14 triệu SGD trong năm đó, ông cho tiến hành kỷ luật tài chính nghiêm ngặt trong đó có cắt giảm lương công chức. Kết quả là đến cuối năm, ông có thể công bố rằng Chính phủ đạt thặng dư 1 triệu SGD.[11] Ông khởi xướng thiết lập Cục Phát triển Kinh tế, thể chế này được thành lập vào tháng 8 năm 1961 nhằm thu hút các công ty đa quốc gia của ngoại quốc đầu tư tại Singapore.[3][12] Năm sau, ông bắt đầu phát triển khu công nghiệp Jurong tại cực tây của đảo- khi đó còn là một đầm lầy, cung cấp ưu đãi cho doanh nghiệp địa phương và ngoại quốc lập cơ sở tại đó.[3][5] Theo cựu Thư ký thường trực Thẩm Cơ Văn, Ngô Khánh Thụy thừa nhận rằng dự án Jurong là "một hành động theo niềm tin và bản thân ông nói đùa rằng điều này có thể chứng minh sự điên rồ của Ngô Khánh Thụy".[12] Tuy thế, Ngô Khánh Thụy cũng cảm nhận mạnh mẽ rằng "cách thức duy nhất để tránh làm sai không phải là không làm gì. Và đó... sẽ là sai lầm cuối cùng."[13]

Trong thập niên 1960, có áp lực lớn từ những người cộng sản khích động quần chúng hoạt động trong các trường Hoa ngữ và công đoàn. Nội bộ Đảng Hành động Nhân dân cũng bất hòa, khi một phái thân cộng sản hoạt động nhằm điều chỉnh chệch hướng đảng khỏi trung dung - con đường mà Ngô Khánh Thụy và Lý Quang Diệu là các thành viên trọng yếu. Một nguồn cơn chủ yếu của sự ly gián này là vấn đề hợp nhất với Malaya để hình thành quốc gia mới Malaysia. Ngô Khánh Thụy và những người đồng chí trung dung của ông cho rằng đây là một điều kiện cần thiết cho phát triển kinh tế của Singapore do Malaya là một hậu phương kinh tế trọng yếu; hợp nhất cũng sẽ tạo một viễn cảnh thay thế chống cộng sản. Trong tháng 7 năm 1961, 16 thành viên của phái thân cộng sản ly khai khỏi Đảng Hành động Nhân dân để thành lập Mặt trận Xã hội chủ nghĩa, và nắm quyền kiểm soát các công đoàn chủ chốt.

Chính phủ Singapore nhận được tán thành từ Tunku Abdul Rahman về việc hợp nhất vào năm 1961, động cơ của Tunku là mong muốn ổn định tình hình an ninh tại Singapore, và đặc biệt là để vô hiệu hóa mối đe dọa cộng sản. Singapore hợp nhất với Malaya và Borneo thuộc Anh vào năm 1963 để hình thành Liên bang Malaysia. Tuy nhiên, hợp nhất tỏ ra có vấn đề, xảy ra xung đột về các nguyên tắc cơ bản cả về chính trị và kinh tế, đặc biệt là vấn đề địa vị thống trị của người Mã Lai. Bạo lực công đoàn trong năm 1964 bùng phát tại Singapore, do các nhà hoạt động người Mã Lai và người Hoa kích động. Theo Lý Quang Diệu, Ngô Khánh Thụy đấu tranh nhằm bảo vệ các lợi ích của Singapore với Bộ trưởng Tài chính Malaysia Trần Tu Tín, cũng là anh em họ với ông. Ngô Khánh Thụy đóng một vai trò quyết định trong điều phối tiến trình Singapore phân ly khỏi Liên bang vào ngày 9 tháng 8 năm 1965. Sau hai năm khó khăn, Lý Quang Diệu yêu cầu Ngô Khánh Thụy đàm phán với Phó Thủ tướng Malaysia Tun Abdul Razak và Bộ trưởng Ngoại vụ Ismail Abdul Rahman trong tháng 7 năm 1965 để Singapore có được một liên kết thả lỏng hơn trong liên bang. Tuy nhiên, sau các cuộc thảo luận, Ngô Khánh Thụy quyết định rằng sẽ tốt hơn cho Malaysia và Singapore khi hoàn toàn đoạn tuyệt.[14]

Sau khi độc lập vào năm 1965, Ngô Khánh Thụy từ bỏ cương vị bộ trưởng tài chính và trở thành Bộ trưởng Nội an và Quốc phòng cho đến ngày 6 tháng 8 năm 1967, chịu trách nhiệm củng cố năng lực quân sự và nội an của quốc gia. Một chính sách trọng yếu là thiết lập chế độ phục vụ quốc gia, một hệ thống cưỡng bách tòng quân ủy nhiệm đối với các nam thanh niên có đủ điều kiện về thể chất. Ông lại giữ chức chức vụ Bộ trưởng Tài chính từ ngày 17 tháng 8 năm 1967 đến ngày 10 tháng 8 năm 1970,[3][5] trong thời gian này ông từ chối cho phép ngân hàng trung ương phát hành tiền, thay vào đó là một hệ thống cục tiền tệ, điều này báo cho các công dân, giới hàn lâm và thế giới tài chính rằng chính phủ không thể tùy ý in tiền để chi tiêu.

Năm 1968, Ngô Khánh Thụy khuyến khích thành lập Viện Nghiên cứu Đông Nam Á, và vào ngày 11 tháng 8 năm 1970 ông được tái bổ nhiệm làm Bộ trưởng Quốc phòng.[3][5] Năm 1971, ông liên kết Nhóm nghiên cứu chiến tranh điện tử, một đội gồm các kỹ sư mới tốt nghiệp có thành tích xuất sắc khi học đại học, do Giáo sư Trịnh Vĩnh Thuận đứng đầu. Nhóm làm việc trong Dự án Magpie, một dự án mật nhằm phát triển năng lực công nghệ phòng thủ của Singapore.

Năm 1977, nhóm được đổi tên thành Tổ chức Khoa học Phòng thủ (DSO). Nguyên là bộ phận của Bộ Quốc phòng, đến năm 1997 thì tổ chức trở thành một công ty phi lợi nhuận mang tên Phòng thí nghiệm Quốc gia DSO.[15]

Sau đó, vào năm 1981, ông biểu thị quan điểm rằng ngân hàng trung ương không nên giữ một lượng lớn tiền mặt trong kho để bảo hộ tiền tệ, đề xuất thành lập Công ty Đầu tư Chính phủ Singapore (GIC) để đầu tư dự trữ thặng dư. Đương thời, chưa có tiền lệ cho một tổ chức kinh tế dựa trên phi hàng hóa có một quỹ tài sản chủ quyền như vậy.[16] Ngân hàng ngoại thương Rothschild tư vấn cho GIC.[17]

Ngô Khánh Thụy cũng chịu trách nhiệm về các dự án nhằm cải thiện sinh hoạt văn hóa và giải trí cho người Singapore, chẳng hạn như Vườn chim Jurong, Vườn thú Jurong và Dàn nhạc giao hưởng Singapore.[18] Ông đứng sau việc xây dựng Nhà hát Nhân dân Kreta Ayer trong khu vực bầu cử của mình để làm một địa điểm trình diễn hí khúc.[19] Ông cũng có công đưa môn thể thao rugby trong Quân đội Singapore và sau đó là trong trường học. Nhằm công nhận vai trò của ông trong xúc tiến thể thao, Schools "C" Division Cup được đặt theo tên ông.[20] Ấn tượng trước một bể thủy sinh hải dương tại Bahamas, ông liên lạc với Công ty Phát triển Sentosa và thuyết phục họ xây dựng một bể thủy sinh hải dương tại Singapore.[4] Underwater World Singapore khai trương vào năm 1991.

Ngày 1 tháng 3 năm 1973,[10] Ngô Khánh Thụy được bổ nhiệm làm Phó Thủ tướng của Singapore, đồng thời vẫn giữ chức Bộ trưởng Quốc phòng.[5] Ngày 12 tháng 2 năm 1979, Ngô Khánh Thụy chuyển từ người đứng đầu Bộ Quốc phòng sang người đứng đầu Bộ Giáo dục[3]; Báo cáo Ngô Khánh Thụy[21] có tác động lớn đến sự phát triển của hệ thống giáo dục Singapore. Ông được mô tả là một chính trị gia trọng yếu và nhà lãnh đạo chiến lược chịu trách nhiệm về cải biến hệ thống trên ba mươi năm từ "vừa phải" đến "rất tốt", theo một báo cáo tháng 11 năm 2010 của McKinsey.[22] Ông thiết lập Viện Phát triển Khóa trình, và đưa ra các chính sách quan trọng như giáo dục tôn giáo (sau đó bị đình chỉ), và vào năm 1980 chuyển học sinh vào các chương trình học tập khác nhau theo năng lực học tập của họ. Ngô Khánh Thụy giữ chức Bộ trưởng Giáo dục trong hai nhiệm kỳ, nhiệm kỳ đầu kết thúc vào ngày 31 tháng 5 năm 1980, và nhiệm kỳ tiếp theo bắt đầu từ 1 tháng 6 năm 1981 đến khi ông nghỉ hưu. Từ ngày 1 tháng 6 năm 1980, ông được tái bổ nhiệm làm Phó Thủ tướng thứ nhất khi S. Rajaratnam trở thành Phó Thủ tướng thứ hai, và giữ chức Chủ tịch của Cục Tiền tệ Singapore (MAS) cho đến khi rời khỏi Quốc hội vào ngày 3 tháng 12 năm 1984 ở tuổi 66.[3][5][10] Lý Quang Diệu viết rằng: "Một thế hệ người Singapore có được tiêu chuẩn sinh hoạt như hiện nay là nhờ ông đặt nền tảng cho kinh tế của Singapore hiện đại."[23]